Рак желудка: практические рекомендации

Последнее десятилетие ознаменовалось существенными достижениями в лечении рака желудка. Результаты MAGIC trial в Европе представили аргументы в пользу проведения неоадъювантной терапии при местно-распространенном процессе. Успе­хи молекулярной генетики позволили выстраивать панель не только прогностиче­ских биомаркеров (микросателлитная нестабильность, Е-кадхерин, структурные по­вреждения CDH1), но и так называемых предиктивных биомаркеров (KRAS/PIC3CA, HER2neu) от позитивности которых может зависеть подбор препаратов таргетной те­рапии. Существенно ослабели противоречия в отношении стандартизации оператив­ных вмешательств, и Б2-лимфодиссекция признается «золотым стандартом» при местно-распространенном раке желудка все большим числом международных реко­мендаций. Однако для того, чтобы выйти на передовые позиции мировой науки, на первом этапе нам необходимо привести в соответствие с международными правила­ми внутренние стандарты и терминологию.

В основу настоящего издания легли материалы современных практических реко­мендаций: Японии, Европы и США. Несомненный приоритет в лечении рака желуд­ка принадлежит японской онкологической школе (JGCA — Японское научное обще­ство по изучению рака желудка). Японские стандарты очень четкие и детализированные. Однако 13-е японское издание 1998 г. (2-е англоязычное издание) являлось труд­но воспроизводимым в практике Европейских и Американских клиник. Основные проблемы касались сложной классификации и нумерации регионарных лимфатиче­ских узлов и правил их диссекции в зависимости от локализации опухоли. Кроме того, имелись существенные расхождения с международной классификацией UICC в отношении N-стадирования. В 2010 г. вышла новая версия рекомендаций Японского общества по изучению рака желудка (14-е японское издание), в которой правила лимфодиссекции были упрощены и установлены в зависимости от типа операции (типы резекции, гастрэктомия), а категории N определялась не удаленностью пораженного узла от опухоли, а простым количеством пораженных узлов. Японская (JGCA) и меж­дународная (UICC) классификации приблизились друг к другу, устранив целый ряд противоречий и нестыковок.

Эпидемиология

Заболеваемость раком желудка колеблется в разных странах в широких пределах. Наиболее высокие показатели заболеваемости зарегистрированы в Японии, Корее, Китае, России, а наименьшие - в странах Европы и США. Главная тенденция многих стран, в том числе и России, - уменьшение заболеваемости, что также связывают с благоприятным изменением рациона питания. Так, например, в 2010 г. в России зарегистрировано 39,8 тысячи новых случаев рака желудка, что на 17,4 % меньше ана­логичного показателя 2000 г. В Санкт-Петербурге в 2011 г. зарегистрировано 1453 но­вых случая, что на 42 % меньше, чем в 1990 г. [1].

Пик заболеваемости приходится на людей в возрасте 50-60 лет. Заболеваемость данной локализацией рака у мужчин в 2-12 раз выше, чем у женщин. В структуре рака желудка увеличивается встречаемость поражений верхней трети желудка (кар­диальный и кардиоэзофагеальный рак), что отличает европейскую популяцию от азиатской, в которой преобладают дистальные формы рака.

Несмотря на снижение заболеваемости злокачественными новообразованиями желудка, выживаемость больных при данной локализации рака остается одной из самых низких. Нельзя исключить тот факт, что изменения заболеваемости раком же­лудка могут быть связаны не только с истинным снижением показателя, но и с пло­хой «выявляемостью» опухолей вследствие недостаточного оснащения современным эндоскопическим оборудованием. С другой стороны, по мнению В. М. Мерабишвили, не всегда корректная работа отечественной системы регистрации и обработки дан­ных, особенно в отдаленных регионах, не позволяет получить более достоверные ста­тистические данные об эпидемиологических показателях в отношении рака желудка в России [1]. Так, 5-летняя относительная выживаемость в отечественном регистре (1994-2003) составила 26,8 % для мужчин и 27,8 % для женщин и оказалась выше, чем в Европе (программы Eurocare), где данный показатель составил 22,9 и 25,8 % соответственно.

В целом результаты лечения рака желудка и в Европе, и в России значительно хуже, чем в азиатских странах (Японии, Корее). Отчасти это можно объяснить гене­тическими факторами и национальными особенностями питания - в Азии преобла­дает дистальная локализация опухоли с более благоприятным прогнозом. Однако главные причины - это отсутствие в России национальных скрининговых программ, а также недостаточное внедрение клинических стандартов лечения.

Профилактика рака желудка

Выделяют первичную и вторичную профилактику рака желудка. Первичная профилактика направлена на предотвращение возникновения заболевания, а вто­ричная — на более раннее выявление уже возникшей опухоли (скрининг).

Первичная профилактика

Основное стратегическое направление первичной профилактики рака желуд­ка - эрадикация Helicobacter pylori — инфекции, этиопатогенетически связанной со многими формами рака дистального отдела желудка. Основными методами реше­ния задачи являются:

• эрадикационная терапия с использованием ингибиторов протонной помпы и антибактериальных препаратов;
• вакцинация детей против хеликобактерной инфекции.

Основная проблема первичной профилактики - выделить группы риска, в кото­рых польза от эрадикации будет реально превышать побочные эффекты фармтерапии. Среди факторов прогноза обсуждаются:

• гистологические признаки кишечной метаплазии желудка;
• наличие ближайших родственников с выявленным раком желудка.

Вторичная профилактика (скрининг рака желудка)

Японская скрининговая программа была основана на сочетании оценки уров­ня пепсиногена в сыворотке крови и рентгенографии желудка с последующим эндоскопическим исследованием [7]. В Северной Корее скрининговая программа включала регулярные эндоскопические исследования.

Главное техническое условие проведения современных скрининговых про­грамм - наличие современного эндоскопического оборудования:

• отказ от фиброскопов и их замена на видеоскопы;
• передача изображения высокой четкости (HD);
• возможность увеличения изображения;
• использование хромоскопии;
• использование контрастирующих режимов (NBI);
• использование современных патоморфологических методов оценки биоптатов. Ориентировочные скриниговые интервалы для проведения видеоэндоскопии:
• моложе 50 лет - 5 лет;
• 50-59 лет - 4 года;
• 60-69 лет - 2-3 года;
• старше 70 лет - 1 год.

Правила стадирования рака желудка

У всех больных с аденокарциномой желудка должна быть определена стадия за­болевания по системе TNM, где:

• Т - глубина инвазии первичной опухоли;
• N - метастазы в регионарные лимфатические узлы;
• М - отдаленные метастазы.

Дополнительно могут быть использованы следующие обозначения:

• Н — метастазы в печени;
• Р - перитонеальные метастазы.

Для интегральной оценки также используется классификация по стадиям (I—IV).

Основные изменения 7-й редакции классификации TNM

Общие изменения, опухоли пищеводно-желудочного перехода или желудка (до 5 см дистальнее перехода) и распространяющиеся на пищевод стадируются как аденокар­цинома пищевода.

Изменения категории Т:

• категория Т унифицирована с категорией Т для рака пищевода, тонкой и тол­стой кишки;
• опухоли Т1 разделены на Т1а (поражение слизистой) и Tib (прорастание в под- слизистый слой);
• Т2- классифицируется как опухоль, прорастающая в мышечный слой (ра­нее - Т2а);
• ТЗ - опухоль, прорастающая в субсерозный слой (ранее - Т2Ь);
• Т4 — опухоль, прорастающая в серозный слой или в окружающие структуры (ранее -ТЗи Т4).

Изменения категории N:

• N1 - поражение 1-2 лимфатических узлов (ранее - 1-6);
• N2 - поражение 3-6 лимфатических узлов (ранее - 7-15);
• N3 - поражение 7 и более лимфатических узлов (ранее - более 15);
• разделение категории N на За (7-15 лимфатических узлов) и ЗЬ (более 16 лимфа­тических узлов).

Изменения категории М: наличие раковых клеток в смывах с брюшины расцени­вается как Ml; исключена категория MX. В настоящее время применимы следующие категории:

• сМО - клинически отдаленные метастазы не определяются;
• сМ1 - клинически определяемые отдаленные метастазы, например, метастазы в печени, по данным методов лучевой диагностики;
• рМ1 — отдаленные метастазы, подтвержденные морфологически, например, при пункционной биопсии печени.

Если сМ1 (например, метастазы в печени) при биопсии не подтверждены морфоло­гически, следует расценивать категорию рака как сМО, а не рМО. Таким образом, ка­тегория рМО исключена из классификации, кроме случаев, подтвержденных на аутопсии.

Изменения группировки по стадиям:

• все стадии имеют подразделы: IA и IB; IIA и IIB; IIIA, IIIB и IIIC;
• к IV стадии отнесены только те случаи, когда имеются отдаленные метастазы (Ml);
• введен символ Рп, отражающий наличие периневральной инвазии;
• введено понятие «группировка по прогнозу», в которую, наряду с категориями Т, N, М, впервые добавлены другие прогностические факторы (локализация, морфо­логическое строение и др.).

Изменения японских классификаций JGCA (13-е и 14-е издания)

Второе англоязычное издание японской классификации (13-е японское издание) стандартизировало распределение регионарных лимфатических узлов по категориям в зависимости от локализации опухоли: N1, N2, N3, М [9]. В результате 20 номеров регионарных лимфатических узлов с подгруппами имели 5 вариантов распределения по категориям: тотальное поражение желудка, преимущественно нижней трети, преимущественно средней трети, преимущественно верхней трети, кардиоэзофагеальный рак. В отличие от количественного подхода международной классификации, N-стадирование определялось исключительно удаленностью (категорией N) пора­женного лимфоузла. Так, например М2-стадию японские стандарты определяли как поражение даже одного К2-лимфоузла (2 порядка), а международные стандарты - исключительно как превышение принятого количества (более 3-х) пораженных регионарных лимфатических узлов независимо от их удаленности.

Важно подчеркнуть, что категория N для каждого номера лимфатических узлов в японской классификации определялась на основании анализа частоты метастазирования при широкомасштабных проспективных исследованиях работы националь­ных регистров, что определяет высокую научную значимость именно 2-го англоязыч­ного издания. Однако данная классификация оказалась крайне сложной для применения в рутинной практике европейских и американских клиник. Кроме того, различная трактовка категории N также подтолкнула японских специалистов к пе­ресмотру национальных стандартов и их упрощению. Основные изменения японской (JGCA) и международной (UICC) классификаций приведены в табл. 1; 2.

Таблица 1

Изменения JGCA- и UICC-классификаций для стадирования по категории Т
(глубина инвазии опухоли)

* - JGCA Tib подразделяет на Tlbl(SMl) - глубина инвазии в подслизистый слой менее 0,5 мм и Tlb2(SM2) - глубина инвазии более 0,5 мм.

Таблица 2

Изменения JGCA- и UICC-классификаций для стадирования по категории N(метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов)

В 14-м издании JGCA категории Н (метастазы в печень) и Р (перитонеальные метастазы) переведены из статуса самостоятельных категорий в подгруппы основ­ной категории М [10]. Например, в прежней, 13-й, редакции допускалась формули­ровка «T4N2M0H1P1», в то время как в 14-й редакции данная стадия будет обозна­чаться как «T4N2M1(H1P1)».

Стадирование по TNM (7-е издание UICC, 2009 г.)

В табл. 3-5 приведены правила определения категорий TNM в соответствие с 7-м изданием UICC (2009).

Таблица 3

Правила определения категории Т - первичная опухоль

Таблица 4

Правила определения категории N-региональные лимфатические узлы

Таблица 5

Правила определения категории М - отдаленные метастазы

В том случае, если опухоль прорастает мышечную оболочку с распространением в большой или малый сальник без перфорации висцеральной брюшины, покрываю­щей эти структуры, опухоль следует классифицировать как ТЗ. В случае перфора­ции висцеральной брюшины - как Т4а.

Понятие раннего и местно-распространенного рака желудка

Существует две версии определений.

Версия 1 (JGCA) - ранний рак определяется по распространенности первич­ной опухоли вне зависимости от наличия метастазов в регионарные лимфатиче­ские узлы.

Ранний рак желудка: Т1, любое значение N.

Местно-распространенный рак желудка: Т2-4, любое значение N.

Таким образом, допускается ранний рак желудка с распространением (мета­стазами в регионарные лимфатические узлы).

Версия 2 (российская версия) - местно-распространенный рак - это рак, распро­странившийся за пределы желудка за счет первичной опухоли или регионарных метастазов. По системе TNM-стадии: T4N0M0 или T1-4N1-3M0. Согласно версии 2, понятие «местно-распространенный рак» может включать случаи раннего рака (по версии JGCA) с метастатическим поражением регионар­ных лимфатических узлов T1N1-3M0.

Таблица 6

Группировка по стадиям на основании критериев TNM

Категории данных TNM-стадирования [10]:

• c-clinical — cTNM-стадирование на основании оценки клинических данных (ос­мотр, диагностические исследования, предоперационная гистология и цитология, диагностическая лапароскопия, данные интраоперационной ревизии);
• p-pathological — pTNM-стадирование на основании оценки клинических данных, дополненных результатами патоморфологических исследований.

Правила описания первичной опухоли

Макроскопический тип опухоли

Макроскопический тип первичной опухоли (Парижская классификация, 2002 г.) обозначается вместе с категорией Т. Например, «с Туре 0-Па, Т1».

Выделяют 6 макроскопических типов, в свою очередь, «Туре 0» подразделяется еще на 5 подтипов. Туре 0 - поверхностный тип характерен для раннего рака (Т1), а Туре 1-5 - для местно-распространенного рака (Т2-Т4):

• Туре 0 — поверхностная плоская опухоль, в том числе с небольшой элевацией или депрессией:
  • Туре 0-1 - с возвышением (более 2-х размеров толщины нормальной сли­зистой или более 3 мм);
  • Туре 0-Па - с небольшим подъемом поверхности (менее 2-х размеров тол­щины нормальной слизистой или менее 3 мм);
  • Type 0-IIb - плоский тип;
  • Туре 0-Пс - с небольшим углублением поверхности;
  • Type 0-III - углубленный тип;
• Туре 1 - полиповидный тип;
• Туре 2 - опухоль с изъязвлением с четко очерченной границей;
• Туре 3 - опухоль с изъязвлением без четкой границы, с инфильтрацией окружа­ющих тканей;
• Туре 4 - опухоль с диффузной инфильтрацией;
• Туре 5 - неклассифицируемый макроскопический тип опухоли.

Правила описания регионального метастазирования

Нумерация регионарных лимфатических узлов желудка

Традиционно для обозначения расположения лимфатических узлов используют цифровые обозначения [9, 10]. Изначально регионарные лимфатические узлы желудка были пронумерованы цифрами от 1 до 16:

• 1-6 - в непосредственной близости от желудка;
• 7-12 - вдоль ветвей чревного ствола;
• 13 - задняя поверхность головки поджелудочной железы;
• 14—15 - вдоль верхней брыжеечной артерии и ее ветвей;
• 16 - вдоль аорты.

В современной японской классификации дополнительно введены 7 групп лимфатических узлов (17-20, 110-112), добавлены подгруппы в группах №3,4,8, 11, 12, 14, 16. Итогом современной нумерации лимфатических узлов является существование 33 групп лимфатических узлов (ЛУ):

• 1 - правые паракардиальные ЛУ;
• 2 - левые паракардиальные ЛУ;
• За - ЛУ малой кривизны желудка вдоль ветвей левой желудочной артерии;
• ЗЬ - ЛУ малой кривизны желудка вдоль второй ветви и дистальной части правой желудочной артерии;
• 4sa - ЛУ большой кривизны желудка вдоль коротких желудочных сосудов;
• 4sb - ЛУ большой кривизны желудка вдоль левой желудочно-сальниковой артерии;
• 4d - ЛУ большой кривизны желудка вдоль второй ветви и дистальной части пра­вой желудочно-сальниковой артерии;
• 5 - супрапилорические ЛУ вдоль первой ветви и проксимальной части правой желудочной артерии;
• 6 - инфрапилорические ЛУ вдоль первой ветви и проксимальной части правой желудочно-сальниковой артерии;
• 7 - ЛУ вдоль ствола левой желудочной артерии между ее началом и местом отхождения восходящей ветви;
• 8а - передние Л У общей печеночной артерии;
• 8р - задние Л У общей печеночной артерии;
• 9 - ЛУ чревного ствола;
• 10 - ЛУ в области ворот селезенки, включая Л У вдоль селезеночной артерии дистальнее хвоста поджелудочной железы, Л У у места отхождения коротких желу­дочных сосудов и ЛУ вдоль левой желудочно-сальниковой артерии проксимальнее ее первой желудочной ветви;
• 11р - проксимальные ЛУ селезеночной артерии от ее начала до середины рас­стояния между местом ее отхождения и хвостом поджелудочной железы;
• lid - дистальные ЛУ селезеночной артерии от середины расстояния места от­хождения селезеночной артерии и хвоста поджелудочной железы до дистального края хвоста поджелудочной железы;
• 12а - ЛУ вдоль собственной печеночной артерии в гепатодуоденальной связке;
• 12Ь - ЛУ общего желчного протока;
• 12р - ЛУ вдоль воротной вены;
• 13 - ЛУ на задней поверхности головки поджелудочной железы краниальнее БДС;
• 14v - ЛУ вдоль верхней брыжеечной вены;
• 15 - ЛУ вдоль средних ободочных сосудов;
• 16а1 - ЛУ аортального отверстия диафрагмы;
• 16а2 - парааортальные ЛУ от чревного ствола до левой почечной вены;
• 16Ы - парааортальные Л У от левой почечной вены до нижней брыжеечной артерии;
• 16Ь2 - парааортальные ЛУ от нижней брыжеечной артерии до бифуркации аорты;
• 17 - ЛУ на передней поверхности головки поджелудочной железы;
• 18 - ЛУ вдоль нижнего края поджелудочной железы;
• 19 - поддиафрагмальные ЛУ;
• 20 - параэзофагеальные Л У пищеводного отверстия диафрагмы;
• 110 - нижние параэзофагеальные Л У средостения;
• 111 - наддиафрагмальные ЛУ;
• 112 - задние медиастинальные ЛУ.

Распределение регионарных лимфатических узлов желудка по категориям в зависимости от локализации опухоли (предыдущая классификация)

Согласно 13-му изданию JGCA все лимфатические узлы разделяются в соответ­ствие с удаленностью от основной опухоли на группы от 1 до 4. Первые три уровня классифицируются как (N1-N3), а четвертый уровень обозначается как отдаленные метастазы.

При тотальном поражении желудка (распространение опухоли на нижнюю, среднюю и верхнюю трети — рис. 1):

• К категории N1 относятся лимфатические узлы № 1-6;
• К категории N2 относятся лимфатические узлы № 7-12, 14v за исключением 8p, 12b, p;
• К категории N3 относятся лимфатические узлы № 8p, 12b,p, 13, 16а2, 16b1, 19, 20;
• К категории M относятся лимфатические узлы № 14а, 15, 16а1, 16b2, 17, 18, 110, 111, 112.

При локализации опухоли в нижней трети желудка, включая случаи с вовлече­нием двенадцатиперстной кишки (LD/L) — рис. 2:

• К категории N1 относятся лимфатические узлы № 3, 4d, 5, 6;
• К категории N2 относятся лимфатические узлы № 1, 7, 8а, 9, 11p, 12 a, 14v;
• К категории N3 относятся лимфатические узлы № 4 sb, 8p, 12b,p, 13;
• К категории M относятся лимфатические узлы № 2, 4sa, 10, 11d, 14а, 15, 16а1, 16b2, 17, 18, 19, 20, 110, 111, 112.

При различных вариантах вовлечения в опухолевый процесс средней трети же­лудка без распространения опухоли на верхнюю треть органа (LM, M, ML — нижняя треть/средняя треть, средняя треть, средняя треть/нижняя треть - рис. 3):

• К категории N1 относятся лимфатические узлы № 1, 3, 4sb, 4d, 5, 6;
• К категории N2 относятся лимфатиаческие узлы № 7, 8а, 9, 11p, 12 a;
• К категории N3 относятся лимфатические узлы № 2, 4sа, 8р, 10, 11d, 12b, p, 13, 14v, 16 a2, b1;
• К категории M относятся лимфатические узлы № 14а, 15, 16а1, 16b2, 17, 18, 19, 20, 110, 111, 112.

При распространении опухоли на верхнюю и среднюю части желудка (MU, UM — средняя треть желудка с переходом на верхнюю треть, верхняя треть желудка с переходом на среднюю треть — рис. 4):

• К категории N1 относятся лимфатические узлы № 1, 2, 3, 4sa, 4sb, 4d, 5, 6;
• К категории N2 относятся лимфатические узлы № 7, 8а, 9, 10, 11p, 11d, 12a;
• К категории N3 относятся лимфатические узлы № 8р, 12b,p, 14v, 16а2-Ь1, 19, 20;
• К категории M относятся лимфатические узлы № 14а, 13, 15, 16а1, 16Ь2, 17, 18, 110, 111, 112.

При локализации опухоли только в верхней трети желудка (U — рис. 5):

• К категории N1 относятся лимфатические узлы № 1, 2, 3, 4 sa, 4sb;
• К категории N2 относятся лимфатические узлы № 4d, 7, 8а, 9, 10, 11p, 11d;
• К категории N3 относятся лимфатические узлы № 5, 6, 8р, 12а, 12b,p, 16а2-Ь1, 19, 20;
• К категории M относятся лимфатические узлы № 13, 14а, 14v, 15, 16а1, 16Ь2, 17, 18, 110, 111, 112.

В новом, 14-м, издании JGCA существенно упрощена оценка категории лим­фатических узлов. Регионарными признаны лимфатические узлы 1—12. Если рак желудка распространяется на пищевод, регионарными становятся лимфатические узлы 19, 20, 110, 111. Метастатическое поражение других лимфатических узлов рассматривается как Ml [10].

Обследование пациента с опухолью желудка

Обязательные исследования:

• видеоэндоскопическая эзофагогастродуоденоскопия с применением всего ком­плекса эндоскопических возможностей с биопсией;
• рентгенография пищевода и желудка;
• морфологическое исследование биопсийного материала;
• МСКТ органов брюшной полости;
• рентгенография органов грудной клетки;
• УЗИ органов малого таза.

Дополнительные исследования:

• эндоскопическая сонография с целью стадирования Т и N;
• МСКТ органов грудной клетки (М-стадирование);
• МСКТ органов малого таза (М-стадирование);
• диагностическая лапароскопия для исключения перитонеальных метастазов.

Общие принципы стадирования

Диагностическая программа по стадированию онкологического заболевания должна координироваться междисциплинарной командой гастроэнтерологов-онко­логов.

Стадирование категории М при раке желудка целесообразно начинать с мультиспиральной компьютерной томографии грудной клетки, брюшной полости и ор­ганов малого таза. Использование трехфазного болюсного контрастирования позво­ляет качественно повысить информативность метода.

Использование эндосонографии рекомендуется для уточнения местного распро­странения опухоли (категория Т) и поражения лимфатических узлов (категория N). Метод имеет ограниченные возможности при раннем раке желудка.

Для предположительно сТ1-опухолей желудка и пищевода, при высокой степени дисплазии, методом оценки глубины инвазии опухоли (методом стадирования ка­тегории Т) является эндоскопическая резекция с последующим морфологическим исследованием.

Диагностическая лапароскопия может быть использована для исключения пе­ритонеальных метастазов с целью избежать диагностической лапаротомии.

Эндоскопическая диагностика

Принципы проведения эндоскопического исследования:

• адекватная подготовка пациента;
• использование качественного, современного оборудования;
• соблюдение методики осмотра желудка;
• использование дополнительных возможностей.

Дополнительные возможности осмотра:

• хромоскопия — методика осмотра слизистой после орошения ее красителями. В рутинной эндоскопической практике используется хромоскопия с 1 % -н раство­ром индигокармина. Индигокармин заполняет мельчайшие бороздки и щели, под­черкивая рельеф. Таким образом лучше визуализируются поверхность и границы поражения, а также структура окружающей слизистой. При использовании индигокармина повышается уровень распознавания плоских поражений (II типа). На­носить краситель следует на хорошо подготовленную слизистую, отмытую от слизи, пены и другого содержимого. Использование других красителей (метиленовый си­ний, конго красный и др.) во время гастроскопии на сегодняшний день не рекомен­довано в рутинной практике;
• узкоспектралъная эндоскопия (Narrow Band Image — NBI, FICE, i-scan) — ис­пользование узкого спектра, которое позволяет усилить отдельные элементы эндо­скопического изображения. В частности, осмотр в узком синем спектре (NBI) дает возможность лучше визуализировать сосудистый рисунок, выявить патологические сосуды. Осмотр в узком спектре не заменяет стандартную хромоскопию, так как подчеркивает другие особенности;
• осмотр с увеличением (zoom). Zoom-эндоскопия — осмотр слизистой с увеличени­ем более чем в 100 раз. Методика позволяет точнее и лучше осмотреть изменения микрорельефа и капиллярного рисунка слизистой;
• конфокальная эндомикроскопия — прижизненный осмотр слизистой с увеличе­нием более чем в 1000 раз. Данный метод улучшает и детализирует эндоскопиче­скую картину, практически является аналогом гистологического исследования, од­нако не используется в рутинной практике из-за высокой стоимости оборудования и недостаточного количества клинических данных.
  

Эндосонографическая диагностика

Эндоскопическая ультрасонография (ЭУС) применяется для стадирования рака желудка по Т- и N-критериям.

ЭУС позволяет дифференцировать слои стенки желудка, следовательно, опреде­лить уровень инвазии (Т-критерий). Наибольшая ценность данного метода описана при дифференциальной диагностике между Т1—Т2.

Высокочувствительна ЭУС в диагностике увеличенных лимфатических узлов.

Для сканирования доступны все зоны лимфогенного метастазирования рака же­лудка — парагастральное пространство, область чревного ствола, ворота печени, во­рота селезенки.

Критерии метастатического поражения лимфатических узлов [11]:

• размер — более 1 см;
• форма — круглая или овальная;
• эхогенность — гипоэхогенные;
• гомогенность — гомогенные (не различаются корковая и медуллярная части).

80 % метастатических узлов имеют все 4 критерия, однако 6—20 % метастатиче­ских лимфатических узлов не отвечают ни одному критерию [6].

Выполнение тонкоигольной аспирационной пункции во время ЭУС позволяет получить цитологический материал, необходимость в котором может возникнуть при определении генеза лимфаденопатии, в сложных случаях диагностики рака желудка (скирр, рецидив после хирургического лечения).

Сочетание методик (МРТ+ЭУС, МСКТ+ЭУС) значительно повышает точность диагностики стадии рака желудка.

Ниже представлены примеры возможностей эндосонографии в оценке глубины прорастания опухоли (рис. 6, 7).

Рис. 6. Эндосонография при раке желудка. Опухоль прорастает до подслизистого слоя - cTlb (стрелкой отмечена глубина инвазии опухоли до подслизистого слоя).

Рис. 7. Эндосонография при раке желудка. Опухоль прорастает до мышечного слоя — сТ2 (стрелкой отмечена глубина инвазии опухоли до мышечного слоя).

Применение лучевых методов диагностики при стадировании рака желудка

Многослойная спиральная компьютерная томография (МСКТ). Наиболее полную информацию дает МСКТ грудной клетки, брюшной полости и органов малого таза - исследование выполняется с внутривенным болюсным контрасти­рованием.

Точность МСКТ в определении категории сТ невысока: даже в руках опытных экспертов показатель не превышает 70 %, а при раннем раке - 20 % [5]. Основные причины ошибок связаны с завышением стадий Т1 и Т2 и занижением стадий Т4а и Т4Ь из-за сложностей в дифференциации слоев стенки желудка, особенно в тех отделах, где стенка желудка тоньше (препилорический отдел), на уровне естествен­ных изгибов стенок желудка (вследствие эффекта объемной суммации). Для каче­ственной визуализации стенок желудка необходима подготовка: 6-8-часовое голо­дание и заполнение желудка водой (нейтральный контраст) или воздухом (негатив­ный контраст).

В отношении определения категории N точность МСКТ может приближаться к 70 %. Лимфатические узлы признаются позитивными, когда их наименьший ди­аметр превышает 6 мм для перигастральных узлов и 8 мм для экстраперигастральных узлов. Вероятным фактором метастатического поражения лимфатического узла является накопление контрастного препарата с градиентом плотности свыше 100 HU. При этом увеличение размеров лимфатических узлов может быть обуслов­лено воспалением, а в не увеличенных лимфатических узлах могут локализоваться мелкие метастазы.

Точность МСКТ при М-стадировании превышает 90 %. Наиболее корректно ме­тодом МСКТ устанавливается метастатическое поражение паренхиматозных орга­нов, в то время как диагностика перитонеальных метастазов крайне затруднитель­на. Метастазы в брюшину размерами менее 5 мм чаще всего не визуализируются. Примерно у четверти больных с негативными данными при МСКТ перитонеальные метастазы обнаруживаются при лапароскопии.

Магнитно-резонансная томография (МРТ). Данные МРТ при стадирова­нии рака желудка сопоставимы с данными МСКТ. Низкие показатели точности в Т-стадировании наблюдаются при раннем раке желудка. МРТ более четко оцени­вает экстрасерозное распространение опухоли. МРТ с внутривенным контрастиро­ванием, в том числе с использованием гепатоспецифических препаратов, наиболее информативна в выявлении метастазов в печени и в дифференциальной диагности­ке очаговых изменений, выявленных другими методиками.

Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) не является стандартной проце­дурой для стадирования рака желудка вследствие того, что опухоли данной локали­зации, особенно инфильтративные формы, могут иметь низкую метаболическую активность. Основными задачами исследования ПЭТ с фтордезоксиглюкозой (ФДГ) у больных раком желудка являются N-стадирование и выявление отдаленных мета­стазов у больных с резектабельной опухолью.

Первичные опухоли желудка, ограниченные слизистой оболочкой, с помощью ФДГ-ПЭТ визуализируются плохо. Их выявление становится возможным только при инвазии опухоли в подслизистый слой. Специфичность ПЭТ в N-стадировании выше, чем у других методов лучевой диагностики. В оценке отдаленных метастазов (в лимфатических узлах, печени, плевре, грудной клетке и костях) ПЭТ с ФДГ име­ет большую специфичность по сравнению со стандартным использованием МСКТ и МРТ. ПЭТ обладает высокой диагностической эффективностью в выявлении ре­цидивов рака, однако в диагностике перианастомотических рецидивов часто дает ложноположительные результаты из-за накопления ФДГ в участках воспаления. Отмечается высокая эффективность ПЭТ с ФДГ в оценке ответа на химиотерапию опухолей желудка.

Хирургическое лечение. Типы операций

Виды операций в зависимости от объема удаляемого желудка:

• гастрэктомия (экстирпация желудка);
• дистальная резекция желудка;
• проксимальная резекция желудка;
• пилоруссохраняющая резекция желудка.

Край резекции

Минимальный отступ от видимого края опухоли зависит от категории Т и ма­кроскопического типа опухоли [11].

• Т1 - минимальный отступ составляет 2 см от края образования или эндоскопи­ческой маркировки;
• Т2 и выше:
  • макроскопический тип с четкой границей опухоли (1-2 макроскопические типы) - минимальный отступ составляет 3 см от края опухоли;
  • макроскопический тип без четкой границы опухоли (3—4 макроскопические типы) - минимальный отступ составляет 5 см от края опухоли [3].

В сомнительных случаях показано экстренное патоморфологическое исследова­ние края резекции для обеспечения RO-резекции [2].

Рекомендации по выбору объема удаляемого органа

При выборе объема удаляемого желудка необходимо руководствоваться следующими правилами:

• достижение негативного края резекции (см. выше). Дистальная резекция же­лудка выполняется при условии достижения негативного проксимального края ре­зекции;
• резекция поджелудочной железы и спленэктомия вследствие прорастания опухоли в железу требует гастрэктомии (экстирпации желудка) независимо от ло­кализации опухоли;
• гастрэктомия со спленэктомией может быть рекомендована при локализации опухоли по большой кривизне с макроскопическими признаками поражения лим­фатических узлов в проекции коротких желудочных сосудов и (или) лимфатиче­ских узлов вдоль левой ветви желудочно-сальниковой артерии, даже если негатив­ный проксимальный край может быть обеспечен дистальной резекцией желудка (см. «Спленэктомия»).

Для cTlcNO-опухолей проксимальнее привратника более чем на 4 см допускает­ся выполнение пилоруссохраняющей резекции.

Проксимальная резекция желудка выполняется при анатомических условиях оставления более половины объема желудка.

Упрощенное правило для местно-распространенных форм рака

Показания к дистальной резекции желудка - локализация опухоли в нижней трети желудка. При раке средней и верхней трети желудка показана гастрэктомия.

Правила определения лимфатических узлов, необходимых для диссекции, в за­висимости от типа операции (новые правила). В 2010 г. (14-е издание JGCA) была принята упрощенная версия определения объема лимфодиссекции: основной признак локализации опухоли заменен на тип операции (дистальная резекция, проксимальная резекция, пилоруссохраняющая резекция желудка или тотальная гастрэктомия) [11].

Гастрэктомия (экстирпация желудка). Варианты лимфодиссекции при то­тальной гастрэктомии (рис. 8):

• D0: лимфодиссекция в объеме, меньшем, чем D1;
• D1: диссекция лимфатических узлов № 1-7;
• D1+: D1 и дополнительная диссекция лимфатических узлов № 8а, 9,11р (+110)*; D2: D1 и дополнительная диссекция лимфатических узлов № 8а, 9,10, lip, lid, 12а (+19, 20,110,111)*.

(* — дополнительная лимфодиссекция при распространении опухоли желудка на пищевод).

Дистальная резекция желудка. Варианты лимфодиссекции при дистальной ре­зекции желудка (рис. 9):

• D0: лимфодиссекция в объеме, меньшем, чем D1;
• D1: диссекция лимфатических узлов № 1, 3, 4sb, 4d, 5, 6, 7;
• D1+: D1 и дополнительная диссекция лимфатических узлов № 8а, 9;
• D2: D1 и дополнительная диссекция лимфатических узлов № 8а, 9,11р, 12а.

Проксимальная резекция желудка(рис. 10):

• D0: лимфодиссекция в объеме, меньшем, чем D1;
  
• D1: диссекция лимфатических узлов № 1, 2, За, 4sa, 4sb, 7;
• D1+: D1 и дополнительная диссекция лимфатических узлов № 8а, 9,11р(+110)*.

(* - дополнительная лимфодиссекция при распространении опухоли желудка на пищевод).

Пилоруссохраняющая резекция желудка при правильном исполнении сопрово­ждается более удовлетворительным функциональным результатом. Методику вы­полняют при образовании cTlcNO, расположенном проксимальнее 6 см от приврат­ника, преимущественно по большой кривизне желудка. При обследовании не долж­но быть признаков поражения лимфатических узлов № 5. Дистальный край резек­ции располагается на расстоянии не менее 4 см от привратника.

Варианты лимфодиссекции при пилоруссохраняющей резекции желудка (рис. 11):

• DO: лимфодиссекция в объеме, меньшем, чем D1;
• D1: диссекция лимфатических узлов № 1, 3, 4sb, 4d, 6, 7;
• D1+: D1 и дополнительная диссекция лимфатических узлов № 8а, 9.

При определении объема лимфодиссекции в зависимости от TNM-стадии поль­зуются следующими правилами. При раннем раке желудка без распространения по категории N выполняют лимфодиссекцию D1 или D1+, а при местно-распростра­ненных формах рака или признаках метастазирования в регионарные лимфатиче­ские узлы - Б2-лимфодиссекцию (табл. 7).

Таблица 7

Показания к различному объему лимфодиссекции в зависимости от прогностических критериев [11]

Расширенная лимфаденэктомия D2+:

• парааортальная лимфаденэктомия не рекомендуется;
• роль рутинного удаления лимфатических узлов группы № 14v (верхняя брыже­ечная вена) при выполнении дистальной резекции желудка остается противоречи­вой. В предыдущей редакции «Японской классификации» (2001) лимфодиссекция № 14v была в стандарте Б2-лимфодиссекции. Однако в последней, 3-й, версии 2010 г. лимфатические узлы № 14v исключены из обязательного списка стандартной лимфодиссекции. В случае поражения лимфатических узлов № 6 (инфрапилорические) дополнительная лимфодиссекция группы № 14v является обоснованной [11];
• поражение лимфатических узлов № 13 трактуется как категория Ml. Однако при распространении рака желудка на двенадцатиперстную кишку оправдано про­ведение лимфодиссекции в объеме D2+№ 13.

Спленэктомия

В настоящее время нет убедительных доказательств того, что включение в опе­ративный прием спленэктомии влияет на увеличение выживаемости больных вследствие выполнения более радикальной операции (полное удаление лимфатических узлов № 10 и 11) в том числе, при локализации опухоли в верхней трети желудка. Напротив, удаление селезенки негативно влияет на риски послеоперацион­ных осложнений, увеличивает потребность в компонентах крови и продолжитель­ность госпитализации пациентов. Именно поэтому селезенку следует сохранять во всех случаях, когда нет основательных показаний к спленэктомии.

Абсолютные показания: макроскопические признаки врастания опухоли в во­рота селезенки, Т4-опухоли верхней трети желудка по большой кривизне.

Относительные показаниях: Т2-Т4-опухоли верхней трети желудка, макроско­пические признаки метастатического поражения лимфатических узлов ворот селе­зенки (лимфатические узлы № 4sa, 4sb, 10), дистальной группы лимфатических узлов селезеночной артерии (№ lid). Использование спленосохранных методик лимфодиссекции этих групп лимфатических узлов позволяет сузить показания к спленэктомии.

Лапароскопическая хирургия

Обладает преимуществами при раннем раке (Т1) в качестве метода 2-й линии, когда эндоскопические методы (ESD) не показаны или неэффективны.

По мере увеличения стадии преимущества лапароскопического подхода снижа­ются. Точно определить точку разделения показаний к открытым и лапароскопиче­ским операциям не представляется возможным [4, 8].

Симультанная холецистэктомия

Операции на желудке изменяют пассаж содержимого желудочно-кишечного тракта, а также сопровождаются различной степенью повреждения нервов, прежде всего, ответвлений блуждающего нерва. Все это изменяет физиологию пищеварения и может сопровождаться увеличением риска холецистолитиаза после операции на желудке и потребовать выполнения холецистэктомии. Симультанная холецистэкто­мия показана во всех случаях, когда конкременты в желчном пузыре выявлены к мо­менту проведения гатрэктомии, даже при бессимптомном холецистолитиазе. Однако рутинное выполнение холецистэктомии симультанно с резекцией (экстирпацией) же­лудка при отсутствии конкрементов не может быть рекомендовано [5].

Варианты реконструкции после резекции желудка, гастректомии

Основные задачи при выборе типа резекции: добиться наилучшего функцио­нального результата (транзит и всасывание пищи) и минимизировать риск после­операционных осложнений.

Варианты реконструкции после гастрэктомии:

• эзофагоеюностомия по Ру(Roux-en-Y);
• эзофагоеюностомия на петле;
• еюнальная интерпозиция.

Эзофагоеюностомия по Ру (Roux-en-Y) с использованием циркулярных сшиваю­щих аппаратов остается наиболее воспроизводимой и функционально оптимальной техникой реконструкции. Формирование тонкокишечного резервуара может не­сколько улучшить отдаленный функциональный результат реконструкции.

Эзофагоеюностомия на петле продолжает использоваться хирургами, однако во­просы «ненатяжности» анастомоза и проксимального отступа стоят более остро.

Еюнальная интерпозиция представляет собой более сложный вариант рекон­струкции. Плюсы методики связаны с сохранением физиологичности пассажа че­рез двенадцатиперстную кишку и благоприятными анатомическими условиями для последующих эндоскопических исследований и интервенций. Недостатки методики заключаются в билиарном рефлюксе, увеличивающем риск возникновения карцином пищевода, а также в технических сложностях выполнения интерпози­ции. Даже незначительные погрешности оперативной техники увеличивают риск послеоперационных осложнений, что переводит эту методику в разряд методов реконструкции 2-й линии.

Варианты реконструкции после дистальной резекции желудка:

• гастродуоденостомия по Бильрот I;
• гастроеюностомия по Бильрот II;
• гастроеюностомия по Ру(Roux-en-Y);
• еюнальная интерпозиция.

Существует точка зрения, что реконструкция по Ру (Roux-en-Y) обладает преи­муществами с точки зрения эндоскопической оценки и функционального результа­та. Методика позволяет профилактировать дуоденогастральный рефлюкс в отда­ленном периоде (профилактика рака культи желудка). В отличие от способа по Бильрот I, данная технология позволяет не зависеть от проксимального отступа при дистальной резекции.

Реконструкция по Бильрот I позволяет восстановить естественный гастродуоде­нальный пассаж пищи, однако допускает дуоденогастральный рефлюкс. Имеются данные, что методика увеличивает риск жизненно опасной несостоятельности ана­стомоза. Кроме того, выполнение реконструкции по Бильрот I требует сохранения достаточной для сопоставления длины культи желудка и ограничивает отступ от края опухоли в проксимальном направлении. В группе повышенного риска нахо­дятся пациенты с перстневидноклеточным раком желудка.

Способ по Бильрот II остается технически наименее сложным и наиболее надежным способом реконструкции, особенно в случаях обширного распространения опухоли.

Реконструкция после пилоруссохраняющей резекции

Гастро-гастростомия — одна из самых функциональных операций. Редкое ис­полнение методики связано со сложными техническими деталями оперативного приема, ограниченными показаниями: ранний рак проксимальной части антраль­ного отдела желудка.

Варианты реконструкции после проксимальной резекции желудка:

• эзофагогастростомия;
• еюнальная интерпозиция.

Варианты техники анастомозирования

Ручной шов: однорядный, двухрядный.

Аппаратный шов: сшивающие аппараты: циркулярные, линейные.

Типы анастомозирования: «конец в конец», «конец в бок», «бок в бок».

При выполнении ручного шва предпочтение отдают однорядному шву. Важно использовать современный монофиламентный рассасывающийся материал.

Концевые анастомозы функциональнее боковых, но требуют более точной кали­бровки диаметра соустья для профилактики раннего стриктурирования.

Технология OrVil (трансоральная доставка головки аппарата) позволяет облег­чить выполнение соустий с использованием циркулярных сшивающих аппаратов, особенно при выполнении эзофагоеюностомии.

Вариант последовательности этапов выполнения дистальной резекции желудка с лимфодиссекцией D2

1-й этап: диссекция лимфатических узлов № 4sb, 4d:

• диссекция левой части желудочно-ободочной связки;
• лигирование и пересечение левых желудочно-сальниковых сосудов;
• отделение желудочно-ободочной связки (большого сальника) от большой кри­визны желудка.

2-й этап: диссекция лимфатических узлов № 14v*, 6:

• диссекция правой части желудочно-ободочной связки;
• диссекция верхней брыжеечной вены*;
• лигирование и пересечение правых желудочно-сальниковых сосудов;
• диссекция тканей ниже привратника.

(* - в 14-м издании лимфатические узлы № 14v исключены из обязательного списка В2-лимфо- диссекции при раке нижней трети желудка).

3-й этап: диссекция лимфатических узлов № 12а:

• экспозиция желудочно-двенадцатиперстной артерии (a. gastroduodenalis);
• диссекция собственной печеночной артерии (a. hepatic propria);
• лигирование и пересечение правых желудочных сосудов.

4-й этап: диссекция лимфатических узлов № 8а, 11р, 7,9:

• диссекция общей печеночной артерии;
• диссекция проксимального отдела селезеночной артерии;
• лигирование и пересечение левых желудочных сосудов;
• диссекция чревного ствола.

5-й этап: диссекция лимфатических узлов №1,3,5:

• пересечение печеночно-желудочной связки и переднего листка печеночно-две­надцатиперстной связки;
• диссекция тканей выше привратника;
• диссекция паракардиальных тканей справа от желудка;
• отсечение малого сальника от малой кривизны желудка.

6-й этап: пересечение и удаление желудка и формирование анастомозов (рекон­структивный этап).

Плоскости диссекции. Ключевыми понятиями для выполнения адекватного оперативного приема являются плоскости диссекции и анатомические ориентиры:

• препанкреатическое пространство;
• ретропанкреатическое пространство;
• пространство вдоль стенки сосудов.

Эндоскопические резекции

Эндоскопическая резекция слизистой (endoscopic mucosal resection - EMR). По­ражение вместе с окружающей слизистой поднимается с помощью подслизистой инъекции физиологического раствора и удаляется с использованием эндоскопиче­ской петли.

Эндоскопическая подслизистая диссекция (endoscopic submucosal dissection - ESD). Выполняется циркулярный надрез непораженной слизистой с отступом от края образования с помощью электрического ножа (обычно с изолированным кончиком) и далее выполняется диссекция подслизистого слоя от мышечной обо­лочки [7].

Принципы ведения пациентов после хирургического лечения

Принципы хирургии быстрого восстановления (Fast Track Surgery)

1. Использование малоинвазивных технологий оперирования.
2. Использование технологий снижения интраоперационной кровопотери, в том числе использование современных технологий диссекции тканей (ультразвуковые ножницы, LigaSure, Thunderbeat).
3. Использование технологий контроля температуры тела пациента.
4. Использование современных методов регионарной анестезии.
5. Отказ от рутинного использования назогастрального зонда и дренажей в брюш­ной полости.
6. Профилактика раневой инфекции и венозных тромбоэмболических осложнений.
7. Ранняя активизация пациентов.
8. Раннее энтеральное питание.

Принципы антибиотикопрофилактики

1. Спектр активности антимикробного препарата должен включать наиболее часто встречающихся возбудителей послеоперационных инфекций.
2. Доза препарата при антибиотикопрофилактике соответствует обычной терапев­тической дозе. При массе пациента 80 кг или более может потребоваться более вы­сокая начальная доза.
3. Для большинства плановых и экстренных оперативных вмешательств опти­мальным является введение антимикробного препарата во время вводного наркоза или за 30-40 мин до операции.
4. При операциях длительностью до 3-х часов обычно достаточно одной дозы про­филактического средства. Процедуры, продолжающиеся больше, чем 3 часа, требу­ют дополнительной дозы антибиотика. Операции, при которых происходит боль­шая кровопотеря, требуют более частого дозирования профилактического средства.
5. Предпочтительным является в/в введение антибиотика, что обеспечивает его оптимальную концентрацию в сыворотке крови во время операции.
6. С точки зрения эффективности и безопасности, наиболее приемлемыми для антибиотикопрофилактики в абдоминальной хирургии являются ингибиторозащи­щенные аминопенициллины (амоксициллин/клавуланат) и цефалоспорины II по­коления (цефуроксим) в сочетании с метронидазолом. При высоком риске осложне­ний, вызванных бактериями-продуцентами р-лактамаз расширенного спектра, рекомендовано профилактическое назначение карбапенема без антисинегнойной активности (эртапенем). При аллергии на (3-лактамные антибиотики применяются препараты группы линкосамидов или фторхинолоны.

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений

Все пациенты, оперированные по поводу рака желудка, относятся к группе с вы­сокой степенью риска венозных тромбоэмболических осложнений. Профилактика тромбоэмболии включает следующие мероприятия:

• более ранняя активизация больных, перенесших хирургические вмеша­тельства;
• обеспечение активности мышц нижних конечностей пациентов, находящихся на длительном постельном режиме;
• местные процедуры, увеличивающие объемный поток крови через глубокие вены нижних конечностей (эластическая компрессия нижних конечностей, пере­межающаяся пневмокомпрессия);
• введение препаратов, снижающих риск тромботических осложнений. Следует использовать препараты гепарина (НФГ, НМГ) либо фондапаринкус в профилакти­ческих дозах.

Исследование уровня тромбоцитов крови. Уровень тромбоцитов исследуется до начала гепаринопрофилактики, к концу первой недели и через 10 дней после ее на­чала. При исходной тромбоцитопении ниже 50х109/л препараты гепарина не назна­чаются. При снижении исходно нормального уровня тромбоцитов менее 100х109/л препараты гепарина немедленно отменяются.

Допплерография или дуплексное сканирование вен. Пациентам, перенесшим эпи­зод острого венозного тромбоза или тромбоэмболию легочной артерии, рекомендова­но выполнение в предоперационном периоде допплерографии или дуплексного ска­нирования вен с целью определения состояния венозной системы нижних конечно­стей на момент операции, что позволит в дальнейшем оценить динамику процесса.

Установка венозного фильтра. Пациентам с рецидивирующей легочной эмбо­лией, хронической постэмболической легочной гипертензией, двусторонним посттромботическим поражением магистральных вен, при высоким риске возникнове­ния тромбоэмболических осложнений рекомендуется до хирургического вмеша­тельства чрескожная имплантация кава-фильтра с последующей антикоагулянт- ной терапией.

Антикоагулянтная терапия

ГЕПАРИН НАТРИЯ. Назначают в суточной дозе 15 ООО ME, при массе тела па­циента ниже 50 кг суточную дозу гепарина снижают до 10 000 ME. Гепарин вводят дозатором в виде непрерывной инфузии или под кожу живота с интервалами между инъекциями 8 часов. Требуется ежедневный контроль коагуляционных тестов (АЧТВ).

НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ ГЕПАРИНЫ. Инъекции делают под кожу живота 1 или 2 раза в сутки (достоверных различий в режимах введения нет). Рутинный мо­ниторинг свертывающей системы не проводится.

ДАЛЬТЕПАРИН (фрагмин). Суточная доза - 5000 ME, при массе тела пациента выше 120 кг суточная доза - 7500 ME. В клинических исследованиях изучена су­точная доза 5000 ME.

НАДРОПАРИН КАЛЬЦИЯ (фраксипарин). Суточная доза - 0,6 мл, при массе тела пациента выше 120 кг суточная доза - 0,8 мл.

ЭНОКСАПАРИН (клексан). Суточная доза - 4000 ME (40 мг), при массе тела пациента выше 120 кг суточная доза - 6000 ME (60 мг).

Продолжительность профилактической терапии - не менее 10 дней. Целесоо­бразно продлить антикоагулянтную профилактику при сохранении следующих факторов риска:

• иммобилизация;
• гнойная инфекция;
• длительная катетеризация центральных сосудов;
• химиотерапия;
• сахарный диабет;
• циторедуктивная операция или неудаленная опухоль;
• тромбофилии, исключая дефицит антитромбина III.

Дополнительным аргументом для продолжения антикоагулянтной терапии может служить сохранение тромбинемии (высокий уровень растворимых фибрин-мономерных комплексов и др.). Завершение профилактического курса производится индивидуально с учетом динамики факторов риска и тромбинемии. Пролонгация проводится низкомолекулярными гепаринами в указанных выше дозах либо дру­гими антикоагулянтами (варфарин, под контролем международного нормализо­ванного отношения в пределах от 2,0 до 3,0, у лиц старше 65 лет - от 1,5 до 1,8).

Продолжающееся кровотечение (кроме синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови) служит абсолютным противопоказанием к назна­чению антикоагулянтов.

Системная противоопухолевая терапия

Рак желудка относится к категории солидных опухолей, малочувствительных к противоопухолевой лекарственной терапии. До настоящего времени нельзя на­звать цитостатический препарат или схему лечения, при использовании которых можно получить высокий процент объективных ответов (полный и частичные регрессы) со значительным увеличением показателей выживаемости. Однако исполь­зование некоторых цитостатиков как в монорежиме, так и в полихимиотерапии, приводит к увеличению эффективности проводимого лечения. Так, по данным ме­та-анализа (Е. Van Cutsem, 2010), проведение полихимиотерапии у больных мета­статическим раком желудка увеличивает медиану выживаемости на 3-4 месяца по сравнению с медианой выживаемости больных, получающих только симптомати­ческую терапию. Использование лишь некоторых режимов (таксаны, оксалиплатин, капецитабин) в специально подобранных для исследования группах больных в удовлетворительном общем состоянии приводит к увеличению медианы выжива­емости чуть больше, чем 12 месяцев. Спектр цитостатиков, включаемых в различ­ные режимы химиотерапии рака желудка, состоит из препаратов платины (цисплатин, оксалиплатин, карбоплатин), фторпиримидинов (5-фторурацил, капецитабин, S1), таксанов (доцетаксел, паклитаксел), антрациклиновых антибиотиков (эпиру- бицин) и т. д. Необходимо отметить, что на сегодняшнем этапе противоопухолевой терапии рака желудка «золотого стандарта» лечения нет. В связи с этим цитостатическая терапия формируется в зависимости от приоритетов клинициста и общего состояния больного.

Наиболее перспективное использование цитостатиков отмечено при местно-рас­пространенном раке желудка как предоперационно (неоадъювантно), так и послеоперационно с адъювантной целью. В некоторых исследованиях статистически зна­чимо было показано увеличение безрецидивной выживаемости в группах больных, получающих комбинированное лечение (операция + химиотерапия). Однако на се­годняшний день нет единого мнения ни о схеме лечения, ни о тактике комбиниро­ванного лечения.

В связи с недостаточной эффективностью цитостатической терапии идет актив­ный поиск молекулярных мишений для проведения таргетной терапии в сочетании с химиотерапией (экспрессия HER2neu, K-ras-мутация, BRAF-мутация, BRCA- мутация и др). Так, например, выявлено, что около 20 % больных раком желудка имеют высокую экспрессиию гена HER2neu, и в некоторых рекомендациях по лече­нию метастатического рака желудка введены схемы химиотерапии в сочетании с моноклональным антителом трастузумабом (герцептин). В нашей стране также зарегистрировано показание по использованию трастузумаба при лечении метастатического рака желудка с высокой экспресией HER2neu в сочетании с химиотера­пией. Кроме того, предметом рандомизированных исследований при раке желудка является использование ингибиторов тирозинкиназ (сунитиниб, сорафениб и др.), блокаторов m-tor (афинитор) и других моноклональных антител (бевацизумаб, цитуксимаб, панитумумаб). Однако никаких практических рекомендаций по исполь­зованию спектра этих препаратов на данный момент нет.

Виды химиотерапии при раке желудка:

• неоадъювантная химиотерапия;
• адъювантная химиотерапия;
• паллиативная химиотерапия.

Неоадъювантная/адъювантная химиотерапия. Прогноз больных операбель­ным раком желудка определяется, в первую очередь, стадией заболевания. Выжи­ваемость больных с T1-2N0M0 после радикальных операций составляет 70-95 %. Показатель 5-летней выживаемости резко снижается до 50 % при размере опухоли ТЗ и до 20 % при наличии метастазов в регионарные лимфатические узлы. В 2002 г. Janunger et al., рассматривая проблему лечения рака желудка на основе мета-ана­лиза 21-го рандомизированного исследования, подчеркивали, что 5-летняя выжи­ваемость больных при местно-распространенной стадии T2N2-3M0, T3N1-2M0, T4N0-1M0 после хирургического лечения остается низкой и не превышает 15-25 %. Учитывая эти неудовлетворительные результаты, очевидным является необходи­мость проведения профилактической системной терапии. На сегодняшний день проведение лекарственного или лучевого метода лечения локализованных стадий рака желудка остается диску табельным. Существует три позиции по назначению обсуждаемого вида лечения:

1. Западная Европа: при сТ2-4 или N+ рекомендуется проведение 3-х циклов неоадъювантной (предоперационной) химиотерапии по схеме ECF с последующим хи­рургическим лечением и 3-х циклов адъювантной (послеоперационной) химиотера­пии ECF (исследование MAGIC, 2005). Перед проведением неоадъювантной терапии рекомендуется для уточнения местного распространения опухоли (категория Т) и поражения лимфатических узлов (категория N) лапароскопия или ультразвуко­вая эндосонография;
2. США: при рТЗ-4 или N+ рекомендуется проведение послеоперационного адъ­ювантного комбинированного химиолучевого лечения — конформное облучение эпи­гастральной области (обязательное клипирование краев резекции во время ради­кальной операции) в СОД 45 Гр на фоне химиотерапии 5-фторурацил+фолинат каль­ция (лейковорин) 6 циклов (исследование SWOG/Intergroup 9008 - INT-0116,2001);
3. Япония: при рТЗ-4 или N+ рекомендуется проведение адъювантной химиоте­рапии по схеме XELOX 8 циклов.
   

Паллиативная химиотерапия. Несмотря на развитие ранней диагностики и хи­рургических методик лечения рака желудка, сохраняется высокая встречаемость метастатической стадии (до 30 % при первичной диагностике и до 50 % после пер­вичного лечения по данным NCI США).

Такие пациенты подлежат паллиативному лечению, основой которого является хи­миотерапия. Главными задачами паллиативного лечения являются продление жиз­ни пациента и улучшение качества жизни за счет контроля симптомов заболевания.

Паллиативная химиотерапия, как правило, проводится пациентам с относи­тельно удовлетворительным общесоматическим статусом (ECOG - 0-2 балла).

Линии химиотерапии при раке желудка

Первая линия. Рекомендуемой схемой первой линии в настоящий момент является схема «ECF» (эпирубицин, цисплатин, 5-фторурацил), на базе которой формируются воз­можные схемы первой линии. Так, замена 5-фторурацила на капецитабин позволя­ет минимизировать пребывание пациента в стационаре и уменьшить токсичность длительных инфузий 5-фторурацила («ЕСХ»). При наличии нарушения функции почек возможно замещение цисплатина на менее нефротоксичный оксалиплатин (EOF или ЕОХ) (UK NCRI trial).

Для соматически сохранных пациентов более молодого возраста возможно ис­пользование схемы «DCF» (доцетаксел, цисплатин, 5-фторурацил).

Для пожилых людей с низким общесоматическим статусом возможно использо­вание комбинации 5-фторурацила и оксалиплатина - схема «FLO» (German Study Group Trial).

У пациентов с HER2-neu-пoлoжитeльнoй опухолью возможно добавление трастузумаба (герцептина) к проводимой химиотерапии (ToGA trial).

Вторая линия. В настоящий момент, ввиду низкой эффективности цитостатиков, не существу­ет стандартов для второй линии лечения метастатического рака желудка.

С нашей точки зрения, при удовлетворительном состоянии пациента необходи­мо рассмотреть следующие варианты:

• доцетаксел или паклитаксел;
• иринотекан (монорежим или FOLFIRI);
• возможно добавление трастузумаба к проводимой химиотерапии у пациентов с HER2-neu-пoлoжитeльнoй опухолью при отсутствии трастузумаба в первой линии лечения.

Последующие линии химиотерапии обсуждаемы только при удовлетворитель­ном общем состоянии больного и его согласии на проведение дальнейшего лечения.

Схему 3-й линии необходимо формировать с учетом эффективности и токсичности предшествующих линий. Необходимо помнить, что больной с метастатическим ра­ком желудка, получивший две линии противоопухолевой терапии и имеющий со­матическую возможность получить третью линию противоопухолевой терапии, входит в группу больных с биологически благоприятным прогнозом, что диктует необходимость проведения дополнительного морфологического (иммуногистохимического) и молекулярно-генетического исследований.

Возможные схемы химиотерапии при раке желудка (наиболее распространенные):

Монотерапия

• 5-фторурацил 800 мг/м2 24-часовая в/венная инфузия 1-5 день. Повтор каждый 21 день.
• Капецитабин 2500 мг/м2 внутрь 2 раза в день с 1 по 14 день. Повтор каждый 21 день.
• Паклитаксел 135-250 мг/м2 в 1 день. Повтор каждый 21 день.
• Доцетаксел 75-100 мг/м2 в/в кап. в 1 день. Повтор каждый 21 день.

Полихимиотерапия

• ECF
  • Эпирубицин 50 мг/м2 в 1 день.
  • 5-фторурацил 200 мг/м2 с 1 по 21 дни, постоянная инфузия.
  • Цисплатин 60 мг/м2 в 1 день.
  • Повтор каждый 21 день.
• ЕСХ
  • Эпирубицин 50 мг/м2 в 1 день.
  • Капецитабин 625 мг/м2 2 раза в день с 1 по 21 дни.
  • Цисплатин 60 мг/м2 в 1 день.
  • Повтор каждый 21 день.
• ЕОХ
  • Эпирубицин 50 мг/м2 в 1 день.
  • Капецитабин 625 мг/м2 2 раза в день с 1 по 21 дни.
  • Оксалиплатин 130 мг/м2 в 1 день.
  • Повтор каждый 21 день.
• XELOX
  • Оксалиплатин 130 мг/м2 в 1 день в/в 2-часовая инфузия.
  • Капецитабин 1000 мг/ м2 2 раза в день с 1 по 14 день.
• DCF
  • Доцетаксел 75 мг/м2 в 1 день.
  • 5-фторурацил 1000 мг/м2 с 1 по 5 дни, постоянная инфузия.
  • Цисплатин 75 мг/м2 в 1 день.
  • Повтор каждый 28 день.
  • Трастузумаб (вместе с химиотерапией)
  • Трастузумаб 8 мг/кг - нагрузочная доза в 1 день, затем 6 мг/кг каждый 21 день, или трастузумаб 6 мг/кг нагрузочная доза в 1 день, затем 4 мг/кг каждые 14 дней.

Химиолучевая терапия

5-фторурацил 425 мг/м2 и фолинат кальция (лейковорин) 20 мг/м2 с 1 по 5 дни, далее с 28-го дня лучевая терапия СОД 45 Гр (5 дней в неделю по 1,8-2,0 ГР) + 5-фторурацил 425 мг/м2 и фолинат кальция (лейковорин) 20 мг/м2 в первые 4 и послед­ние 3 дня лучевой терапии. Далее через месяц после окончания лучевой терапии - 2 цикла: 5-фторурацил 425 мг/м2 и фолинат кальция (лейковорин) 20 мг/м2 с 1 по 5 дни через 28 дней.

Интерпретация удаленного препарата

Морфологическое исследование биопсийного и операционного материала орга­нов желудочно-кишечного тракта является патологоанатомической процедурой, требующей специальных знаний, соответствующего материального оснащения, технических возможностей патологоанатомических учреждений, а также тесного взаимодействия гастроэнтеролога, эндоскописта, патолога в рамках междисципли­нарной команды.

Оценка препарата

1. Визуальная оценка удаленного препарата, оценка прорастания серозной обо­лочки.
2. Измерения зоны прорастания серозной оболочки.
3. Вскрытие органа по его большой кривизне.

Измерения зоны прорастания слизистой оболочки:

• измерение размеров опухоли;
• измерение до проксимального края резекции;
• измерение до дистального края резекции;

Фиксация препарата

Фиксация удаленного органа (органокомплекса) и вырезанных для морфологи­ческого исследования лимфатических узлов производится в растворе 10 % -го забуференного (pH 7,2-7,4) формалина в течение 18-24 часов (при отсутствии специаль­ных методик, ускоряющих процесс фиксации).

Если при вырезке нефиксированного материала врачу-патологоанатому не уда­ется выделить 16 лимфатических узлов, то перигастральные ткани отделяются от основного макропрепарата и погружаются в 95 % -й этиловый спирт на 12-24 часа. В результате этих манипуляций увеличивается контрастность лимфатических уз­лов и облегчается процедура их забора.

Гистологическая градация (G):

• GX - опухоль не может быть оценена;
• G1 - высокодифференцированная аденокарцинома;
• G2 - умеренно-дифференцированная аденокарцинома;
• G3 - низкодифференцированная аденокарцинома;
• G4 - недифференцированная аденокарцинома.

Оценка метастатического поражения регионарных лимфатических узлов

1. Оценивается общее количество исследованных лимфатических узлов.
   
2. Оценивается количество пораженных лимфатических узлов и устанавливается категория N.
3. Рассчитывается индекс поражения лимфатических узлов: количество поражен­ных/общее количество исследованных лимфатических узлов.

Проксимальный край резекции

1. РМх - распространение опухолевого роста на проксимальный край резекции не может быть оценено.
2. РМО - распространения опухолевого роста на проксимальный край резек­ции нет.
3. РМ-1— распространение опухолевого роста на проксимальный край резек­ции есть.

Дистальный край резекции

1. DMX - распространение опухолевого роста на дистальный край резекции не мо­жет быть оценено.
2. DMO - распространения опухолевого роста на дистальный край резекции нет.
3. DM+ - распространение опухолевого роста на дистальный край резекции есть.

Статус по резидуальной опухоли «R-статус»

1. RX - резидуальный статус не может быть оценен.
2. R0 - отсутствует резидуальная опухоль.
3. R1 - микроскопически позитивный край резекции.
4. R2 - макроскопически позитивный край резекции (наличие резидуальной опухоли).

Общие правила патоморфологического заключения

В патоморфологическом заключении должны быть указаны дифференцировка опухоли, вид опухоли, прорастание по слоям, описаны лимфатические узлы по группам с указанием общего количества и метастатических, описаны резекцион­ные линии, гистологическая градация (G) и стадия процесса (pTNM). По стандар­там JGCA необходимо также описать тип инфильтративного роста, лимфатическую и венозную инвазию, а также взаимоотношения опухоли с прилежащими органами и тканями [10].

Междисциплинарное планирование лечебной программы при раке желудка в зависимости от стадии заболевания

Общие принципы

План лечения составляется в ходе обсуждения междисциплинарной командой (консилиум, онкологическая комиссия). При определении лечебной программы учитывается:

• клиническая стадия онкологического заболевания;
• клинический статус пациента и сопутствующие заболевания;
• личные преференции пациента.

Рекомендации междисциплинарной команды по лечению должны обсуждаться с пациентом для принятия окончательного решения.

Планирование лечебной программы при раке желудка в зависимости от стадии заболевания 1а стадия.

TlaNOMO (с благоприятными факторами):

• дифференцированная опухоль;
• менее 2 см;
• без изъязвления(UI-).

1 линия - эндоскопическая резекция.

2 линия - резекция желудка с лимфодиссекцией D1.

TlaNOMO (с неблагоприятными факторами):

• низкодифференцированная опухольи/или
• более 2 сми/или
• с изъязвлением.

TlbNOMO (с благоприятными факторами):

• дифференцированная опухоль;
• менее 1,5 см.

1 линия - резекция желудка с лимфодиссекцией D1.

TlbNOMO (с неблагоприятными факторами):

• недифференцированная опухоль и/или
• более 1,5 см

1 линия - резекция желудка с лимфодиссекцией D1+.

1В-стадия T1N1, T2N0:

• резекция желудка/гастрэктомия с лимфодиссекцией D2*.

(*- неоадъювантная химиотерапия сТ2 и выше).

II-II1 стадии:

1 линия - неоадъювантная химиотерапия*;

2 линия - резекция желудка/гастрэктомия с лимфодиссекцией D2**;

3 линия - адъювантная химиотерапия***.

IV стадия — паллиативные операции, химиотерапия, поддерживающая тера­пия (BSC).

(* - неоадъювантная химиотерапия сТ2 и выше; ** - Т4Ъ - гастрэктомия с резекцией других орга­нов и лимфодиссекцией D2; *** -рТЗ и выше или N+ - адъювантная химиотерапия).

Приложение

Макроскопическая классификация рака желудка (Borrmann, 1926 г.)
I. Полиповидный рак.
II. Язвенный рак с приподнятыми краями.
III. Язвенный рак с частичной или полной инфильтрацией его краев.
IV. Частичный или полный инфильтративный рак (linitis plastica).

Гистологическая классификация рака желудка по P.Lauren (1965 г.).
В соответствии с классификацией выделяют 2 типа рака желудка — интестинальный (кишечный) и диффузный.

• Интестинальный тип:
  • в основе мультифокальный хронический гастрит с железистой атрофией, интестинальная метаплазия (метаплазия слизистой оболочки желудка по кишечному типу);
  • наиболее частое макроскопическое проявление — полиповидный тип (1 макроскопический тип);
  • имеет лучший прогноз, чем опухоли диффузного типа.
• Диффузный тип:
  • образуется отдельными клетками или группами клеток с незначительной воспалительной реакцией без формирования железистых структур;
  • наиболее частые макроскопические проявления:язвенный и инфильтративный типы (3 и 4 макроскопические типы);
  • является более злокачественным.

Гистологическая классификация рака желудка по Ming (1977 г.).

Ming разделил опухоли на два типа: экспансивный и инфильтративный.

1. Экспансивный рак образуется связанными между собой группами клеток, вызывающими образование узлов, которые смещают нормальные структуры.
2. Рак инфильтративного типа характеризуется наличием очагов клеточной инфильтрации, плохо связанных между собой.
   

Кишечный тип по классификации Lauren похож на экспансивный классифика­ции Ming, и оба типа имеют лучший прогноз, чем диффузный или инфильтратив­ный типы. Кишечный и экспансивный типы в основном образуют полиповидную опухоль с изъязвлением или без такового (группы I и II по макроскопической класси­фикации Borrmann). Диффузный и инфильтративный типы пенетрируют стен­ку желудка, образуя ограниченные или распространенные инфильтраты, которые соответствуют группам III и IVмакроскопической классификации Borrmann.

Классификация аденокарциномы зоны пищеводно-желудочного перехода, предложенная J.R. Siewert, A.H. Holscher и соавт. (1987 г.)

Определяющий фактор — локализация эпицентра опухоли относительно пище­водно-желудочного перехода и зоны анатомической кардии.

I тип - аденокарцинома дистального отдела пищевода, эпицентр которой распо­ложен в пределах от 1 до 5 см выше зоны пищеводно-желудочного перехо­да (Z-линии) с возможностью распространения через последнюю в сторону желудка.

II тип — аденокарцинома зоны пищеводно-желудочного перехода (истинный рак кардии), эпицентр расположен в пределах 1 см проксимально и 2 см дистально от Z-линии.

III тип — рак с локализацией основного массива опухоли в субкардиальном отделе же­лудка (от 2 до 5 см дистальнее Z-линии) с возможным вовлечением дисталь­ных отделов пищевода.

Варианты хирургических вмешательств при аденокарциноме зоны пищеводно-желудочного перехода

Тип I — субтотальная резекция пищевода с проксимальной резекцией желудка (рис. А).

Тип II — может быть 2 варианта операции: субтотальная резекция пищевода с проксимальной резекцией желудка (рис. В) и гастрэктомия с трансхиа­тальной дистальной резекцией пищевода (рис. С).

Тип III — гастрэктомия с трансхиатальной дистальной резекцией пищевода (рис. D).

Treatment of Adenocarcinoma of the Esophagogastric Junction

So Yeon Kim and Kyoung Oh Kim Korean J Helicobacter Up Gastrointest

Res. 2012 Sep;12(3):151-157.

Терминология региональных лимфатических узлов при раке пищевода

ISDE — The International Society For Diseases of the Esophagus — международное общество по изучению заболеваний пищевода.

JSED — The Japan Society Esophageal Disease — японское общество по изучению заболеваний пищевода.

Японские рекомендации градации лимфатических узлов при раке пищевода в зависимости от локализации опухоли (JSED)

Уровни радикальной лимфодиссекции при раке пищевода (конференция ISDE Мюнхен, 1994 г.)

• Стандартная 2-зональная (2S) - абдоминальная и медиастинальная лимфодиссекция до уровня бифуркации трахеи.
• Расширенная 2-зональная (2F) - абдоминальная и правосторонняя медиа­стинальная лимфодиссекция по правому краю трахеи до уровня верхней апертуры.
• Тотальная медиастинальная (2F+) - абдоминальная и билатеральная меди­астинальная лимфодиссекция до уровня верхней апертуры.
• 3-зональная (3F) - абдоминальная, билатеральная медиастинальная и шей­ная лимфодиссекция.

Уровни радикальной лимфодиссекции при раке пищевода (JSED, 1999 г.)

• D0: лимфодиссекция в объёме меньшем, чем D1;
• D1: полная лимфодиссекция лимфатических узлов, относящихся к группе N1;
• D2: D1+ полная лимфодиссекция лимфатических узлов, относящихся к N2;
• D3: D2+ полная лимфодиссекция лимфатических узлов, относящихся к N3.
  

Международные рекомендации лимфодиссекции при раке пищевода (конференция ISDE Мюнхен, 1994 г.)

Список литературы

1. Мерабишвили В. Н. Выживаемость онкологических больных. Вып. 2. Ч. I / под ред. проф. Ю. А. Щербука. СПб., 2011. 332с.
2. Alberto Biondi, Roberto Persiani, Ferdinando Cananzi et al. RO resection in the treatment of gastric cancer: Room for improvement // World J. Gastroenterol. 2010. July 21. № 16 (27). P. 3358-3370.
3. Barbour A. P., Rizk N. P., Gonen M. et al. Adenocarcinoma of the gastroesophageal junction: influence of esophageal resection margin and operative approach on out­come // Surg. 2007. № 246. P. 1-8.
4. Huscher C. G., Mingoli A., Sgarzini G. et al. Laparoscopic versus open subtotal gastrectomy for distal gastric cancer: five-year results of a randomized prospective tri­al // Surg. 2005. № 241. P. 232-237.
5. Manzoni G., Roviello F„ Siquini W. Surgery in the Multimodal Management of Gastric Cancer. Springer-Verlag Italia, 2012. 266 p.
6. Park J., Chang WookAhn, Xian Yi et al. Efficacy of Endoscopic Ultrasonography for Prediction of Tumor Depth in Gastric Cancer // Gastric. Cancer. 2011. № 11 (2). P. 109-115.
7. Sugano K. Gastric cancer: pathogenesis, screening, and treatment // Gastroin- test. Endosc. Clin. N. Am. 2008. № 18. P. 513-522.
8. Tanimura S., Higashino М., Fukunaga Y. et al. Laparoscopic gastrectomy with regional lymph node dissection for upper gastric cancer // J. Surg. 2007. № 94. P. 204-207.
9. Japanese Classification of Gastric Carcinoma. 2nd English ed. // Gastric Cancer. 1998. № 1. P. 10-24; Gastric Cancer. № 2. P. 162-167. DOI: 10.5230/jgc.2010.10.4.162
10. Japanese classification of gastric carcinoma. 3rd English ed. // Gastric Cancer. 2011. №14. P. 101-112.
11. Japanese gastric cancer treatment guidelines. 2010 (ver. 3) // Gastric Cancer. 2011. №14. P. 113-123.